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请来猴子当救兵 科学家撬开自闭症大门
来源:中国青年报 2016/02/03 08:45:09
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导读: 最近,中科院上海生科院神经科学研究所研究员、中国科学院大学博士生导师仇子龙带着他的团队,在世界上首次通过基因工程繁育出携带人类自闭症基因的猴子。

世界各地自闭症患者的画作 图片来源网络

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仇子龙

就像突然打开一道门,光亮投进人们一直苦苦摸索的领域。一群猴子,成为科学家搬来攻打自闭症的救兵。

最近,中科院上海生科院神经科学研究所研究员、中国科学院大学博士生导师仇子龙带着他的团队,在世界上首次通过基因工程繁育出携带人类自闭症基因的猴子。

在这种与人类非常接近的灵长类动物模型身上,更多关于自闭症的研究将得以开展。

1月25日,研究成果刊发在《自然》杂志在线版。这份世界顶级学术期刊还为此举办了一场国际电话新闻发布会,参与报道的媒体包括《纽约时报》、路透社、BBC等。

在此之前,科学家在自闭症领域争执、迷路、徘徊——没人知道出口在哪里,但所有人都知道,一旦成功,全球数千万孩子将有可能走出困境。

据美国疾病控制与预防中心统计,1975年,全美自闭症谱系障碍的发病率为1/5000;截至2014年,这个数字变成了1/68。据估算,中国自闭症患者可能超过1000万,比儿童癌症、糖尿病、艾滋病三者的总和还要多。

问题就出在大脑。可当研究进入“3磅的宇宙”时,就再难有明确的方向——这个只有皮球大的器官,甚至比辽阔的太空更复杂、神秘。

“人们已经知道自闭症是由基因突变造成的,也清楚自闭症的孩子到底表现出什么异常,但是基因的改变到底对应大脑哪个部分发生变化,始终是个黑箱。”这位30多岁的年轻科学家说,“我们的研究打开一扇门。门后有什么还需要探索,但已经有了比较明确的方向。”

导致自闭症的原因是基因突变,它们像形态各异的开关,控制着神经突触上的蛋白质发生改变,人脑神经元每个突触上有上百种蛋白质,要摸清楚这些“开关”到底如何工作,非常困难

在自闭症紧锁的“黑箱”前,仇子龙用来敲门的,是一个叫做MeCP2的基因。

2006年,仇子龙在美国加州大学圣迭戈分校神经生物学系做博士后研究时,就开始与这种基因打交道,“它的脾气秉性都知道”。

MeCP2也是瑞特综合征的致病基因。这是一种会表现出一些自闭症症状的罕见病,很长一段时间都被归入自闭症谱系障碍的大家族,致病基因的明确才让这种病有了自己的名字和研究方向。

作为一个整天跟分子、细胞打交道的神经生物学家,仇子龙过去对自闭症并不了解。

第一次见到自闭症的孩子,是在复旦大学附属儿童医院的一个康复中心。

“这些孩子怎么这么不听话啊,明明跟他说不要哭,还是要在那儿哭。”仇子龙回忆当时,“不了解的人一接触这些孩子心里很容易排斥。”

他还从电影《雨人》里认识过自闭症患者:“虽然有些怪异,但都有特殊的才能。”随着接触数量的增长,他才发现,“只有少数人会这样”,伴随着更多人的,是痛苦和混乱。

一项数据显示,自闭症在我国0~6岁精神残疾儿童致残原因中居首位,达78%。这些孩子中的轻度患者,成年后生活难以自理,重度患者终生残疾。让仇子龙印象深刻的是湖北一名男子勒死了患有自闭症的儿子。孩子刚刚5岁,那位父亲说:“经济压力太大了,要崩溃了。”

从上个世纪中期以来,试图拯救这个群体的努力大都迷失在大脑复杂的神经网络中。

2007年,美国科学家通过大量研究证实,基因突变是导致自闭症的原因。后来,基因测序技术的发展又让人们找到了数百种可能与自闭症有关的基因突变。

错综复杂的神经元在大脑中通过突触连接,这些危险的基因突变就像是形态各异的开关,控制着突触上的蛋白质发生改变。找出救治生病大脑的出路,必须得摸清楚这上百个“开关”到底如何工作。

“人脑中有1012个神经元,每个突触上有上百种蛋白质,要想知道到底哪个基因突变最终影响了神经网络,是非常困难的。”仇子龙告诉中国青年报记者。

MeCP2是这些复杂“开关”中的一个。2009年,完成博士后研究回国在中科院上海神经所建立自己的实验室时,仇子龙决定用猴子来模拟这个“开关”的工作原理。

“这种基因和自闭症关联非常强,男孩携带过多的MeCP2百分之百会出现自闭症,它还影响其他自闭症基因。”仇子龙说,“虽然现在关于自闭症的上百种基因和它们的影响错综复杂,但是我们相信MeCP2是处于其中枢纽位置的一个重要基因。”

猴子中的一些已经被送往神经所,做详细的磁共振脑成像,现在已经看出了一些改变,如果明确这些改变,就像为治疗找到了靶子

当李霄在西山岛一个人盯着猴子的时候,位于中科院上海生科院的主战场硝烟也不曾散去。

为了让猴子的下一代尽快出现,课题组使用了精巢移植的方法,把雄性猴子的部分睾丸组织移植到裸鼠身上,并用激素促使睾丸早日成熟,提前取到成熟的精子,然后通过体外受精,孕育下一代。

但即使如此,投稿时,其他科研团队还是抢了先机。

“这差点儿让我们的论文被拒掉。”仇子龙回忆,“但是他们是去除掉动物体内的MeCP2基因,我们是注入更多的基因,这在解释自闭症上价值是不一样的。”

对于这项从2009年就开始、在高产的神经所里打破了包括耗时最长、参与人数最多等多项纪录的研究来说,这还只是它需要迈过的第一道坎。

《自然》杂志经过漫长的审稿后,提出了一个相当“刁钻”的审稿意见:“如何证明猴子大脑的MeCP2基因是人为注射的,而不是自然出现的?”

“我们当时曾解剖过一只自然死亡的猴子,但由于样本保存得不好,所以效果不理想。”仇子龙说。实验伦理审查又要求不能对猴子进行活体解剖,研究几乎陷入僵局。

2014年底,饲养员突然报告,第二代猴子中的一只,出现了肌无力等症状,“估计可能救不活”。仇子龙这才向伦理委员会申请对猴子进行安乐死,在第一时间进行解剖,回答了审稿人的问题。

2015年12月14日,仇子龙最终收到了来自《自然》杂志的接收信。这位喜欢达利、爱看科幻的科学家在朋友圈感慨:“做了五年半,投稿两年半,被《自然》拒过两次后死里逃生,修了六轮。貌似打破了好多纪录。”

研究引发的关注,同样超过仇子龙的想象。除了《自然》等科学杂志的报道,有关这项研究的介绍和评述登上了《纽约时报》。在微博上,他还经常收到自闭症孩子家长发来的私信。

“这项研究进行到什么程度了?如果有需要,我们的孩子可以报名参加实验。”

即使新年马上就要到来,课题组的人还是在实验室不停地穿梭。

“因为小猴子在不断长大,只有继续记录和分析它们的行为才能让数据更精确。”在生科院寂静的院子里,李霄说。他甚至感觉,几年的观察之后,和那些实验的猴子有了感情,“不用编号就能把他们分辨出来。”

这些猴子还肩负艰巨的任务。其中一些已经被送往神经所脑成像平台,做详细的磁共振脑成像,“分析自闭症猴子的大脑到底发生了什么改变”。

“每次脑成像都要花一个小时的时间,这对于自闭症患者来说几乎是不可能的。”仇子龙有些激动地说,“而且现在已经看出了一些改变,正在进行分析。”

在仇子龙看来,用动物模型筛选有效的药物可能是一个漫长的过程,但如果明确了基因会给大脑的哪些部位带来改变,就像为治疗找到了靶子。研究者或许可以尝试给自闭症孩子的病变部位用磁场或者电流进行刺激,如同用深脑电刺激治疗帕金森患者那样,“就好像晨曦出现了”。

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责编:海时孝 (如需版权合作请联系 hezuo@haijiangzx.com 转载请注明来源海疆在线)

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